GA黄金甲

肥胖与2型糖尿病是常见的代谢性系统疾病，不仅对个别健全造成持久侵害，还会显著增长心血管疾病、肾脏疾病及多种代谢有关并发症的产生风险，已然成为公共卫生领域最重要的挑战之一。在临床实际中，肥胖和糖尿病并非孤立产生，而是与多种慢性疾病相互叠加，形成复杂的“多沉共病”状态。多沉共病不仅加沉疾病风险，也显著增长疾病治理的复杂性和医疗保健救治职守。因而，推动慢病防控“关口前移”，在疾病产生之前鉴别拥有较高共病风险的人群，并执行早期过问与精准预防，对于降低慢病及其共病职守拥有沉要意思。近年来，多基因风险评分（Polygenic Risk Score，PRS）逐步成为评估复杂疾病遗传易感性的沉要工具。PRS通过整合全基因组领域内的遗传风险变异，能够在疾病产生之前鉴别高风险人群，为早期风险分层和精准医学提供了新的可用工具。PRS在个别诞生时即可基于唾液和血液基因组进行推算，是最早量化疾病风险，实现慢病治理关口前移的沉要措施。然而，传统PRS通；诘ヒ患膊』虻ヒ槐硇凸菇，难以全面反映代谢系统复杂的遗传结构及其多疾病关联特点，因而在疾病预测能力及临床利用潜力方面仍存在肯定局限。

近日，国度生物信息中心结合美国博德钻研所（Broad Institute of MIT and Harvard）和麻省总院等钻研机构，提出了一种新型代谢多基因风险评分模型（Metabolic Polygenic Risk Score，MetPRS），通过整合多种代谢有关性状的遗传关联，该模型可能更正确地预测肥胖和2型糖尿病的产生风险，并进一步鉴别将来可能产生多种代谢有关并发症的高风险人群，为代谢性疾病的精准风险分层以及多沉共病的早期鉴别与共病治理提供了沉要的理论基础和工具支持。该钻研以“Metabolic polygenic risk scores for prediction of obesity, type 2 diabetes, and related morbidities”为题在国际学术期刊 Cell Metabolism 颁发。

钻研团队系统整合了20种与代谢职能亲昵有关的性状，蕴含BMI、腰臀比、腰围、脂肪散布有关指标、糖化血红蛋白、空腹血糖以及胰岛素敏感性等多个代谢维度的表型信息。有关GWAS钻研样本累计覆盖超过850万名参加者，为模型构建提供了大规模且多群体的遗传关联数据基础。在此基础上，钻研团队别离构建了用于预测肥胖风险的O-MetPRS和用于预测2型糖尿病风险的D-MetPRS，从而实现对两类沉要代谢性疾病遗传风险的精准评估。

钻研人员首先在英国生物样本库（UK Biobank，N=443,295）队列中开发并验证模型，随后在全球多个独立人群、多遗传布景的钻研队列中发展表部验证，蕴含美国“我们所有人”钻研打算（All of Us，N=245,394）、麻省总院生物样本库（Mass General Brigham Biobank，N=53,306），以及沙特阿拉伯钻研队列（King Faisal Specialist Hospital & Research Centre，N=6,566）。这些独立验证队列涵盖欧洲、非洲、东亚、南亚、拉丁美洲及中东等多个族裔布景人群，总样本量超过30万人。钻研了局显示，MetPRS在分歧人群中均阐发出不变且优良的预测机能，并整体优于目前公开数据库中已有的肥胖和糖尿病PRS模型。与现有PRS相比，新模型在肥胖和糖尿病风险预测中的机能别离提升了约30%和20%。并且多队劣注多族裔人群的独立验证了局进一步批注，MetPRS在跨人群利用中拥有越发稳重的预测能力和更强的泛化机能。在风险分层方面，O-MetPRS识此外最高风险前1%人群中，肥胖患病率达到75.79%；而D-MetPRS识此外最高风险前1%人群中，糖尿病患病率为28.53%。举例而言，2024年我国新生儿数量约为954万，若是将该模型利用于新生儿人群中，仅在诞生时即可鉴别出约9.5万名高遗传风险的个别，其中约7.2万人在将来可能发展为肥胖个别，为疾病的早期预防和精准过问提供了最辽阔功夫窗口。

钻研还系统评估了14种肥胖有关并发症和13种2型糖尿病有关并发症的关联风险。了局显示，MetPRS不仅可能预测肥胖和2型糖尿病自身，还可能鉴别多种代谢有关并发症的产生风险，整体预测机能优于现有PRS模型。进一步分析发现，在遗传风险评分较高的前20%人群中，O-MetPRS和D-MetPRS别离可能鉴别出45.9%和44.9%的多病共存高风险个别，批注该模型能够有效筛选出将来更容易同时产生多种代谢有关共病的人群。此表，钻研还发现，在约3.7万入组时没有传统风险异常的人群中，遗传得分最高的前10%的个别，在将来超过10年的随访中接受GLP-1受体激昂剂医治的概率增长了约2倍，显示了遗传评分在疾病风险分层与治理中的关口前移作用。将遗传评分纳入到传统危险成分的风险模型中，可能进一步有效提升模型的预测成效，提醒遗传成分与传统危险成分的互补作用，整合建模拥有更沉要的临床利用价值。

该钻研由国度生物信息中心、美国博德钻研所和麻省总院等机构合作实现。国度生物信息中心汪敏先钻研员、美国博德钻研所Akl C. Fahed教授以及麻省总医院Patrick T. Ellinor教授为论文的共同通讯作者。美国博德钻研所Min Seo Kim博士、国度生物信息中心博士生陈秋丽和美国博德钻研所隋阳博士为论文的共同第一作者。本钻研得到了GA黄金甲战术性先导科技专项、国度四大慢病科技沉大专项以及国度天然科学基金委员会的赞助。

肥胖和2型糖尿病的代谢风险评分模型构建及其临床利用

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