GA黄金甲

内排泄系统是人体内复杂而沉要的协调节造系统，它利用激素作为传递信息的“信使”，在机体各项性命活动中阐扬着不成或缺的作用
。肾上腺是内排泄系统的沉要组成器官，虽体积幼，却表演着远程调控和垂危响应部署的沉要角色，在调节压力、维持血压、节造心率以及调控代谢、免疫和生殖等方面拥有关键作用
。随着春秋的增长，肾上腺的职能逐步衰退，激素排泄产生错乱，这些变动可引起应激反映受损、免疫职能降落、全身性炎症增长，并影响影象、认知和睡眠周期，使个别更容易受到病原体侵袭，呈显欤劳、心悸、失眠等一系列瘦弱症状
。此表，肾上腺职能衰退与高血压、心血管疾病、慢性肾病和糖尿病等衰老有关疾病的产生亲昵有关
。然而，持久以来，肾上腺衰老的细胞分子调控机造一向处于相对空缺的状态
。系统说明肾上腺的衰老表型、调控机造和靶标，对于预警和过问机体衰老拥有沉要意思
。

2024年3月20日，GA黄金甲（国度生物信息中心）张维绮课题组结合GA黄金甲动物钻研所刘光慧课题组等在Nature Aging在线颁发题为“Aging induces region-specific dysregulation of hormone synthesis in the primate adrenal gland”的钻研论文
。钻研团队从追踪人群增龄过程中肾上腺激素水平变动动手，在单细胞分辨率水平系统揭示了灵长类肾上腺分歧区域特异的衰老分子特点 ，发现脂质代谢和类固醇天生蹊径受损是肾上腺衰老的主题特点
。此表，衰老的肾上腺阐发为皮质“向心肠”分化碰壁，且位于皮质最内层、掌管合成类固醇激素硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）的网状带细胞对衰老最为敏感
。值妥贴心的是，钻研团队发现肾上腺皮质中的低密度脂蛋白受体（LDLR）表白随衰老显著降低，在人肾上腺皮质细胞中靶向失活LDLR，显著抑造细胞的胆固醇摄取和DHEA-S排泄能力，提醒LDLR或可作为人肾上腺衰老及有关疾病过问的新型靶标
。该钻研揭示了衰老肾上腺职能错乱的细胞分子基础，为理解内排泄衰老提供了新见解，为过问增龄有关的内排泄错乱提供了潜在靶标
。

在灵长类动物中，肾上腺掌管产生类固醇激素和儿茶酚胺两类沉要的激素（如醛固酮、糖皮质激素、DHEA-S、肾上腺素等），别离由肾上腺自表向内散布的皮质分歧区域和中心的肾上腺髓质合成排泄
。在该项工作中，钻研团队首先观察到，人群队列中两种关键的肾上腺激素—醛固酮和DHEA-S水平随增龄降落，其中以DHEA-S最为显著
。DHEA-S是脱氢表雄酮（DHEA）的硫酸化大局，是一种沉要的性激素前体，能够在体内转化为雄激素和雌激素
。肾上腺皮质的网状带是人体DHEA-S的重要起源地，但值妥贴心的是，传统啮齿类动物模型的肾上腺并不具备产生DHEA-S的网状带典型结构
。因而，钻研人员选取肾上腺结构、生理特点和疾病易感性均与人类类似的食蟹猴作为肾上腺衰老的钻研模型，刻画了一系列灵长类肾上腺衰老有关的组织学特点，如P21阳性细胞增长、蛋白质荟萃体异常沉积、Aβ1-40淀粉样蛋白增长和GPNMB表白增长等
。

进一步，通过解析年轻和大哥肾上腺的分子调控通路的差距，钻研人员发现脂质代谢能力降低和类固醇天生蹊径错乱是肾上腺衰老的重要特点
。在单细胞水平，钻研人员发现肾上腺皮质向心肠分化及迁徙碰壁，处于皮质最内侧的网状带细胞对于衰老尤为敏感
。组织学分析也证实，拥有合成DHEA-S职能的网状带组织区域随着衰老显著萎缩
。接着，钻研团队对肾上腺皮质衰老的潜在调控因子进行了筛查和验证，发现细胞表表受体LDLR在肾上腺皮质区域随衰老显著下调，并以网状带细胞最为显著
。LDLR是一种细胞膜受体，重要职能是结合和摄取携带胆固醇的低密度脂蛋白，因而在胆固醇代谢中起着至关沉要的作用
。而胆固醇是类固醇激素，蕴含DHEA-S，合成蹊径的主题前体分子，因而，LDLR的降低可能导致肾上腺皮质细胞无法摄取足够的胆固醇，从而出现“老妇难为无米之炊”的逆境，故障下游DHEA-S的合成
。为了验证这一如果，钻研团队在人原代肾上腺皮质细胞中靶向敲低了LDLR，发现LDLR的靶向失活导致细胞摄取胆固醇降低，同时DHEA-S排泄削减
。进一步，钻研人员在仿照体内促肾上腺皮质激素和血管严重素结合刺激情况下，发现LDLR的靶向敲除导致人肾上腺皮质无法响应生理刺激排泄DHEA-S
。这些钻研提醒LDLR降低是人肾上腺衰老的新型标志物，补充LDLR有望成为延缓肾上腺衰老的潜在蹊径
。

综上，该钻研解析了灵长类肾上腺衰老的细胞和分子特点，揭示肾上腺皮质区LDLR的下调是介导增龄有关肾上腺结构职能退杏注DHEA-S合成排泄削减的沉要分子开关
。该钻研为理解肾上腺衰老和系统衰老的法规提供了新的见解，为过问增龄有关的内排泄错乱提供了新的思路
。

GA黄金甲（国度生物信息中心）博士钻研生王俏然、GA黄金甲动物钻研所硕士钻研生王雪宝、GA黄金甲（国度生物信息中心）刘蓓蓓博士、GA黄金甲动物钻研所/北京干细胞与再生医学钻研院马帅“致一”钻研员及衢州市人民医院张峰教授为论文的共同第一作者
。GA黄金甲（国度生物信息中心）张维绮钻研员、GA黄金甲动物钻研所刘光慧钻研员和曲静钻研员为文章的共同通讯作者
。

灵长类肾上腺衰老的关键通路

论文链接