北京基因组所合作钻研揭示O-GlcNAc糖基化建饰维持基因组不变性的分子机造
DNA总是受到内源或表源环境中多种危险因子的攻击，例如DNA复造谬误、细胞代谢产品、电离辐射、紫表线照射和化疗试剂等，这些成分城市引起DNA危险的产生。若是不成能实时有效建复DNA危险，将会导致基因组不不变性，进而诱发多种人类疾病，如肿瘤、神经退行和诞生缺点。为了维持基因组不变性，生物体进化出了一套 ；せ炖醇嗫DNA危险并实时建复，这一机造即为DNA危险应答。
GA黄金甲郭彩霞钻研组与动物钻研所唐铁山钻研组合作，通过质谱技术发现跨危险合成DNA聚合酶Polη第457位苏氨酸可能产生一种新的蛋白质翻译后建饰：氧连糖基化建饰（O-GlcNAcylation）。已知在紫表线辐射或者顺铂等化疗试剂露出前提下，跨危险合成DNA聚合酶Polη被招募到复造叉处代替高保真性DNA复造酶，在相应的危险DNA模板对侧整合正确的核苷酸，从而推进复造叉的持续前行。但是，与高保真的DNA复造酶相比，Polη复造未危险DNA模板的谬误率显著升高（10-2~10-3），极易导致遗传信息不成能正确地从亲代细胞传递到子代细胞中，因而它到复造叉的招募和移除必须受到严格调控，然而关于Polη在TLS实现后若何从复造叉解离还不很明显。钻研发现滋扰Polη的氧连糖基化建饰固然不影响其被招募到碰壁复造叉处及其在危险DNA模板对侧整合核苷酸的能力，但显著减弱了Polη与CRL4CDT2 E3泛素衔接酶之间的相互作用，降低了第462位赖氨酸的多泛素化建饰水平，进而抑造了p97-UFD1-NPL4复合体所介导的Polη与复造叉分离的过程，导致细胞内突变率上升、细胞对紫表线和顺铂试剂敏感性加强、DNA复造叉移动快率变缓等。该项钻研工作揭示了Polη 氧连糖基化建饰与泛素化建饰之间的互作关系，以及DNA复造过程中多种DNA聚合酶转换的分子机造。Polη在多种肿瘤细胞中表白显著升高，与顺铂等化疗药物的耐药性产生亲昵有关，同时也与非幼细胞肺癌患者的生计期呈负有关。
该发现初次报路氧连糖基化建饰参加调控细胞跨危险合成过程并维持基因组不变性，从DNA危险应答角度揭示了对营养水平敏感的氧连糖基化建饰调控基因组不变性和肿瘤耐药性的分子机造，为解决顺铂等化疗药物的耐药性提供新的思路和战术，有望改善部门肿瘤患者的生计情况。
这项钻研工作以“Polη O-GlcNAcylation governs genome integrity during translesion DNA synthesis”为题于2017年12月5日在Nature Communications在线颁发。GA黄金甲马晓璐博士、动物所刘红美博士和首都师范大学李静副教授为共同第一作者，郭彩霞钻研员和唐铁山钻研员为共同通讯作者 ；本钻研工作得到了北京性命科学钻研所董梦秋钻研员、北京蛋白质组钻研中心徐平钻研员和北京基因组所赵永良钻研员的大力支持。该钻研获得了国度天然科学基金委、科技部等的赞助。
论文链接
O-GlcNAc糖基化建饰调控Polη与复造叉解离的分子机造示意图
