GA黄金甲

　　近日
，GA黄金甲刘江钻研员与上海药物所蒋华良课题组、杨财广课题组合作
，在《癌症细胞》（Cancer Cell）在线颁发了题为“Small-molecule targeting of E3 ligase adaptor SPOP in kidney cancer”的钻研论文。这是中国自主研发确定的首个肾癌药物靶标
，也是中国科学家从基础钻研发现到药物靶标确定合作钻研的成功范例。

　　近年来肾癌发病率上升幅度在恶性肿瘤中排名第一。临床医治批注
，肾癌对放疗和化疗均不敏感
，以索拉非尼和舒尼替尼为代表的靶向抗肿瘤药物是晚期肾癌的一线医治药物
，但对转移性肾癌的疗效极度有限
，并且容易产生耐药。因而
，发现并确证医治肾癌特异性药物作用新靶标是一项极度紧迫并意思沉大的工作。北京基因组所刘江钻研员及其科研团队与合作者们
，经过近十年来的致力
，萦绕肾癌发病机理发展系列钻研工作
，从钻研生物发育起头
，先发现了SPOP是肾癌的分子探针（Science
，2009）；到证明SPOP在肾癌产生中的关键作用（Cancer Cell
，2014）；近年来
，与GA黄金甲上海药物所科学家合作
，证明SPOP是医治肾癌的新的药物靶标（Cancer Cell
，2016）
，获得了一系列沉要钻研成就。

　　SPOP是泛素衔接酶E3家族成员Cul3结合底物蛋白的接头蛋白（adaptor）
，介导很多核蛋白的泛素化建饰
，导致蛋白降解
，从而调控细胞的多种职能。北京基因组所刘江博士早期发现
，SPOP在99%的通明细胞肾癌的肿瘤组织中过表白
，而在正常肾组织中表白很低
，并且转移性通明细胞肾癌中SPOP依然过表白
，批注SPOP是通明细胞肾癌的生物标志分子（Science
，2009）。刘江钻研组进一步钻研发现
，SPOP在通明细胞肾癌组织中谬误定位在细胞质里。过度活化的缺氧诱导因子HIF转录加强SPOP过表白
，并且低氧微环境驱策过表白的SPOP蛋白在肾癌细胞质中大量累积
，最终推进肾癌形成（Cancer Cell
，2014）。

　　在随后的系列钻研中
，刘江钻研员及其科研团队与上海药物所合作
，以SPOP与蛋白质相互作用为靶标
，凭据SPOP鉴别底物多肽的复合物晶体结构的特点
，综合利用基于结构的虚构筛选战术、药物化学合成优化等技术伎俩
，获得可能与SPOP结合的幼分子化合物
，该化合物能抑造SPOP与底物蛋白质的结合
，过问SPOP介导的调控PTEN、 DUSP7等抑癌蛋白的泛素化建饰的信号转导通路
，最终抑造肾癌细胞在体内表的成长。该项钻研为SPOP能否作为通明细胞肾癌药物靶标进行了药理职能确证
，为SPOP抑造剂的发现并使用于医治肾癌指了然分歧于激酶抑造剂的新方向。

　　该钻研的第一作者单元为GA黄金甲
，通讯作者为上海药物所蒋华良钻研员、杨财广钻研员和北京基因组所刘江钻研员
，得到了北京大学第一医院、武汉大学中南医院、北京师范大学、兰州大学等钻研组的共同支持。该项钻研还得到了国度天然科学基金委、科技部、中科院蹬仔关项主张赞助。

　　SPOP是特异性医治肾癌的潜在新靶点